特发性血小板减少性紫癜的治疗进展

2008-04-19 00:00:00 来源:

  1、糖皮质激素
  1.1强的松为治疗ITP较常用而有效的药物,强的松1~1 5 mg/(kg・d),有效率为70%~80%,不少患者在减量或停药时复发,因此,在强的松减量至10~15 mg/d时,减药要特别慢,较后以5~10 mg维持治疗3~6个月,甚至更长。成人能较好耐受低的血小板水平,如经系统治疗后无出血症状,血小板在30×109/L以上可不必处理,密切观察经过。
  1.2大剂量强的松龙对RITP可采用大剂量强的松龙冲击治疗,常用剂量为1 g/d,连用3~5 d,再根据血小板恢复情况逐渐减量。
  1.3大剂量皮质激素对常规皮质激素治疗无效者可用地塞米松冲击疗法,40 mg/d静脉滴注,连用4 d,每4周为一疗程,可用4~6疗程,多数患者均有效。
  2、大剂量静注丙种球蛋白(IVIG)
  用于需紧急治疗的ITP或RITP,此法能迅速安全提高血小板数和改善出血症状。常用剂量为0 4 g/(kg・d),连用5 d静脉滴注,冲击1次有效时间较短,可2周后再冲击1次。对常规剂量IVIG无效者,可用更大剂量800~1?000 g/(kg・d),连用1~2 d,必要时再冲击1次,因价格昂贵限制了其的临床应用。IVIG于治疗后第5~14天,血小板达高峰值,总有效率为60%~80%。武汉大学中南医院血液科用IVIG治疗ITP 18例,有效率达88 9%[1]。汪福康等[2]用较小剂量静注丙球治疗ITP 9例,按400 mg/(kg・d)以50 ml注射用水稀释后静脉滴注,连用2 d,IVIG前用地塞米松10 mg/d静脉滴注,2 d后改用强的松0 5~1 mg/(kg・d)口服,总有效率为55 6%,其中2例急性ITP经IVIG后获治好。此法止血效果明显且迅速,可减轻患者经济负担。
  3、抗Rh(D)免疫球蛋白
  对Rh(D)阳性患者的完全反应率可达56%,但对RITP疗效较差。一般用法为50~75 μg/(kg・d),可只用1 d或连用数天,血小板<30×109/L时可重复使用。Cooper等[3]对28例Rh(+)非切脾成人ITP按上述方法治疗,每当血小板<30×109/L即注射抗D免疫球蛋白,93%有反应,68%患者反复应用均有效。目前已有12例(43%)已停止治疗6个月以上。对Rh阴性者无效。IVIG和抗Rh(D)免疫球蛋白均可致FCR阻滞,这是血小板急性增加的机制,严重时二者可合用。本方法偶尔可引起严重血管内溶血(<1%),当次注射有反应时,则下次用药前先给予扑热息痛或苯海拉明预防。
  4、免疫抑制剂
  一般不作为ITP优选治疗,如对皮质激素、IVIG、抗Rh(D)免疫球蛋白治疗无效者可考虑用免疫抑制剂治疗。
  4.1环磷酰胺(CTX)一般用法为1~2 mg/(kg・d)口服1~6个月,20%~40%的患者有效,或CTX 1 g/m2静脉滴注,每4周1次,可连用1~4次,65%的患者可获CR。但CTX的副作用较大,如骨髓抑制、出血性膀胱炎、胎儿畸形等,只适用于切脾无效或不适合切脾的重症顽固病例。
  4.2硫唑嘌呤(AZT)为巯基嘌呤类抗代谢药物,50~100 mg/d口服,至少要用6~9个月,有效率20%~50%,副作用为白细胞减少,起效后可调至很低剂量以维持血小板达正常水平,多数患者与皮质激素合用。
  4.3环孢菌素A(CYA)近年来多使用此药作免疫抑制治疗,用法为5~6 mg/(kg・d),一般与皮质激素合用,如用上述剂量2周后无效可增加剂量至10 mg/(kg・d),用此剂量4周仍无效则停药。如治疗有效时CYA也应逐渐减量,全疗程要3~6个月。CYA的副作用有高血压、肝肾功能损害、牙龈增生、头痛和肌肉痛等。
  4.4长春生物碱约70%患者可获短暂疗效。①长春新碱(VCR):2 mg+0 9%生理盐水 500 ml静脉滴注,每周1次,连用3~6次,每次静脉滴注维持6~8 h。②长春花碱(VLB):10 mg+0 9%生理盐水 500 ml静脉注射,每周1次,连用3次,每次维持6~8 h。
  4.5骁悉(MMF)能效果很好、选择性、非竞争性、可逆性地抑制次黄嘌呤核苷酸的经典合成途径,从而抑制T和B淋巴细胞增殖、抑制抗体的形成,是一种新型的免疫抑制剂。近来有人将此药用于糖皮质激素、达那唑、IVIG治疗无效的ITP患者的治疗,口服1 5~2 g/d,至少连续口服12周,有效率达60%左右,有效者继续服用,无效者12周后停服。Fibich等在1998年用骁悉治疗14例慢性RITP,其中有9例为对脾切除无效者,以500 mg/d,分2次口服开始,第2,4,6周后分别增量至1,2,3 g/d,直至血小板出现反应,并以反应时的剂量维持3~6个月,结果2例血小板达正常水平,7例血小板>50×109/L。Fibich同时用骁悉治疗8例经大剂量皮质激素及多种二线药物治疗无效的Evan's syndrome 8例显示有良好疗效,5例达完全反应;部分反应、轻微反应及无反应各1例。
  5、联合化疗
  COP方案:CTX 0 8~1 g/m2静脉滴注,天,VCR 2 mg静脉注射,天,甲基泼尼松龙 1?000 mg静脉滴注,1次/d,连用1~3 d。必要时隔3~4周可重复应用1次,有报道COP治疗RITP 10例,6例CR,2例PR,2例NR。
  Williams用VCR 2 mg静脉注射,每周1次,甲基泼尼松龙 1?000 g/m2静脉注射,每周1次,CYA 5 mg/(kg・d),分2次口服;Williams用上述3药联合治疗10例RITP,VCR和甲基泼尼松用至血小板>50×109/L,CYA用至血小板正常后3个月,结果7例CR(Plt>50×109/L),2例PR[Plt达(20~50)×109/L],总有效率为90%。
  6、抗雌激素
  雌激素可抑制血小板的生成,增强单核-巨噬细胞对血小板的破坏能力,拮抗雌激素治疗对部分RITP有效。
  6.1丹那唑(danazol)是一种男性化作用较弱的雄激素,具有免疫调节作用。一般用200 mg, 3~4次/d口服,与强的松合用,因此药起效缓慢,至少要服6个月,其有效率为26%~62%,有效后还要以50~200 mg/d维持10个月。
  6.2他莫昔芬(tamoxifan)是一种非类固醇的雌激素竞争性抑制剂,剂量为10 mg,3次/d,口服,至少要服药3个月才能决定是否有效。约50%患者有效,疗效稳定,副作用不明显,此疗法为我国早创[4]。
  7、脾切除术
  切除脾可去除血小板破坏的场所。对常规方法皮质激素、IVIG、免疫抑制剂、联合化疗无效者要考虑切脾。脾切除的有效率约为60%~70%,但仍有20%的病例会复发。脾切除时一定要仔细探查副脾并将副脾一起切除方有效。脾切除时因血小板减少,术中出血较多,有一定危险。脾切除术后自身免疫力减低,易感染。因此,术前、术中要用地塞米松10~20 mg静脉滴注,手术中要输浓缩血小板,术后要防止血小板急剧上升致脏器栓塞,患者应采取头高位,每天查血小板数,以便及时对症处理。目前脾切除术可在腹腔镜下进行,其优点是安全、有效、恢复快、出血量少;缺点是遗留副脾,可致治疗失败。
  8、脾栓塞
  常采用部分脾栓塞术,栓塞范围以70%~80%为宜,通过栓塞脾动脉分支,使部分脾组织坏死、肌化,减少了脾脏对血小板的破坏及血小板抗体的产生。由于保留了部分脾组织,其免疫功能得以保留,优于脾切除,但副脾仍存在,则疗效不如脾切除术。脾栓塞创伤小,操作简单,适用于有严重心肺功能不全者或不适于手术的ITP患者。脾栓塞的副作用较多,如发热、疼痛、脾周围炎、腹膜炎等。
  9、脾放疗
  适用于对皮质激素治疗抵抗、依赖及对脾切除有禁忌者,或不愿切脾者。
  脾放疗的总剂量为600~1?000 Gy,分6~7次完成,一般每周放疗2次,放疗后血小板抗体减少,巨核细胞增多。副作用为脾周围炎,增加了今后脾切除的难度。
  10、细胞因子
  10.1干扰素(IFN)Proctor于20世纪80年代末期首先用IFN治疗RITP有效,后来又总结了33例,总有效率为69%。作用机制:①调整B细胞活性,抑制抗体形成。②转移除去封闭抗体。③影响巨噬细胞,破坏血小板。
  张晋琳等[5]报道用罗扰素300万u皮下注射,1次/d,连用12 d,后改用300万u,每周1次,连用4次,共治疗11例,显效3例(27 3%),良效4例(36 4%),进步2例(18 2%),总有效率为81 8%。9例有效者血小板在用IFN 7~10 d后开始血小板上升,血小板上升高峰需12~23(平均17)d,出血缓解时间7~11(平均8 5)d,治疗有效的病例骨髓涂片幼稚巨核细胞减少,产板巨核细胞增加。
  张峰[6]用国产赛诺金治疗ITP 8例,用法:赛诺金300万u皮下注射,每周3次,连用4周为1个疗程。显效1例、良效4例、进步2例、无效1例,总有效率为87 5%。用IFN起效时间较短为1周,较长18 d,平均13 d,如用IFN治疗有效者,停药后血小板略有下降,再次用IFN仍有效。
  10.2TPO和IL-11两者都可以刺激巨核细胞释放血小板。TPO目前正在做临床试验,它可升高因化疗引起的血小板减少者,尚未用于临床。
  Bussel等[7]使用IL-11 50 mg/(kg・d)×21 d治疗ITP,其疗效不佳且价格昂贵。
  10.3人白细胞因子是从人新鲜血浆中提纯的一种核苷类生物活性物质,治疗类风湿因子阳性的免疫性ITP,其有效率达77%。
  11、生物治疗
  美罗华(rifuximab)是一种抗CD20单抗,能够特异性地结合并溶解CD20+ B细胞,从而妨碍自身抗体产生,已广泛用于B细胞淋巴瘤的治疗。较近亦有用于治疗慢性难治性ITP的报道。Perotta等[8]用美罗华375 mg/m2静脉注射,每周1次,连用4次治疗10例慢性ITP(其中9例脾切无效者),结果有5例血小板升至正常,有效率50%,用美罗华治疗每4周为一疗程,若有效,间歇6个月可重复使用。副作用为发热、头痛寒战,恶心、呕吐、白细胞减少、支气管痉挛、皮疹等。可用非那根、消炎痛减轻副作用,如有过敏反应,应用肾上腺素、激素及抗组织胺等药物处理。
  12、蛋白A免疫吸附
  是将患者的血浆经过葡萄球菌蛋白A柱过滤,去除血浆中的IgG或含IgG的免疫复合物后,再回输给患者的一种治疗方法,短期治疗效果显著。Cahill等[9]用此法治疗RITP 18例患者后,血小板相关抗体的各项指标均下降,但此方法长期临床效果不佳,仅适宜RITP患者的紧急治疗。副作用为部分患者有过敏反应。
  13、血浆置换
  此法可迅速清除患者血浆中的血小板抗体或免疫复合物,减少血小板的破坏,使血小板迅速升高,可暂时获得疗效。仅作为血小板严重减少的紧急治疗。
  14、血小板悬液输注
  ITP患者、血小板<20×109/L、临床有严重出血症状或术前准备,预防术中、术后出血者需要输注血小板悬液。输入的血小板可被患者血液中的血小板抗体破坏,且反复输注血小板悬液可产生血小板抗体。因此,不宜多次输注血小板悬液,仅适宜用于ITP的紧急处理。
  15、大剂量维生素丙
  常用剂量为2~3 g/d口服或静脉滴注。其作用机制是:①促进毛细血管结缔组织中细胞间质的生成。②促进未被血小板抗体结合的其他表面抗原的血小板产生。③抑制单核-巨噬细胞对血小板的破坏。
  16、幽门螺杆菌或病毒感染的治疗
  ITP的发病机制至今尚未阐明,但部分患者的发病与感染有关。除了病毒感染,近年来特别对幽门螺杆菌(Hp)的感染有较多的研究。文献报道,40%的ITP患者有Hp的感染。有一篇报道8例ITP患者,其Hp感染治疗后,血小板恢复正常。也有报道Hp感染治疗后对ITP的有效率为43%~63%。第九届世界胃肠病大会 用次碳酸铋120 mg,4次/d;甲硝唑400 mg,3次/d;羟氨苄青霉素500 mg,4次/d,共治疗2周。
  HIV及丙型肝炎:二者均可致ITP,多数患者经抗病毒治疗后ITP改善。
  17、造血干细胞移植
  对于经各种常规治疗无效并伴有血小板严重减少致出血症状显著的ITP患者可考虑造血干细胞移植。Patrick等以自体造血干细胞移植治疗14例RITP(Plt<20×109/L),结果4例获持续完全缓解(Plt<100×109/L),4例持续部分反应(Plt<50×109/L),6例未获反应,总有效率52%。但目前造血干细胞移植,多数患者疗效不佳。
  18、其他治疗
  18.1氨苯矾其机制是通过破坏红细胞来阻断单核-巨噬细胞对血小板的破坏。常用剂量是100 mg口服,1次/d,此药长期应用对部分慢性ITP患者有效。副作用有溶贫、肝毒性、恶心呕吐及周围神经炎等。
  18.2氨肽素可促进巨核细胞成熟、释放血小板,常用剂量为1 g/次,3次/d口服,连用2个月,也可与其他药物合用,无明显毒副作用。
  综上所述,对RITP近年已有较多新的有效的治疗方法,各有优缺点,因人而异。因此,在治疗上尚有一定的难度,临床医生应根据患者的具体情况,选择适当的治疗方法,较好考虑到几种不同机制的治疗方法联合应用,以提高RITP的疗效。

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